British guidline - syphilis

早期梅毒治疗指南 (英国)

新疆医学院鲁晓擘翻译

分类

梅毒分为获得性或先天性的，获得性梅毒分为早期(1期、2期，感染小于2年的早期潜伏)和晚期（感染多于２年的晚期潜伏和３期梅毒，３期梅毒包括梅毒瘤、心血管和神经系统病变，后两者有时也被称为4期梅毒）。先天性梅毒被分为早期（头2年）和晚期包括先天性梅毒皮肤红班。

临床特点

1期梅毒以溃疡（下疳）和局部淋巴结病为特点。典型的下疳特征是在肛周生殖器区、单个、无痛和硬结在清洁的基底部有清亮液体排出。然尔，下疳可以是不典型：多发的，疼痛的，脓性的，破坏性的，可导致梅毒性龟头炎,也可以是生殖器外的。也可以是混合病因。如被证明无其原因，任何生殖器的溃疡应该被认为是梅毒性或疱疹性的。疱疹性溃疡可以是不典型的，与HIV感染发生有关的慢性的肛周黏膜皮肤疱疹与下疳相似。如果溃疡是在热带获得的，那麽软下疳、淋巴肉芽肿和腹股沟肉芽肿应慎重考虑。

2期梅毒在感染的最初2年内以多系统受累为特点，全身多形皮疹时常出现在手掌和足底、湿疣、黏膜皮肤受损、全身的局部淋巴结病；斑秃、前眼葡萄膜炎、脑膜炎、颅神经麻痹、肝炎、脾肿大、骨膜炎和肾小球肾炎通常较少见。典型皮疹是无瘙痒的但也可以是痒的，特别是在深色皮肤患者。

早期潜伏期梅毒在感染最初2年内梅毒血清学实验阳性为特点，无密螺旋体感染临床证据。

病史

-杨梅疮

-既往治疗史，如青霉素注射

-生育史，如妇女流产和死产。

-如果在缺少临床指征密螺旋体感染的血清学实验阳性。1）排除其他密螺旋体感染，例如雅司病、非性病性梅毒、品他病；有赖于这些病的来源，如雅司病则应考虑是否来源于加勒比，品他病是否来源于美国中部。雅司病在流行地区的一种儿童疾病，典型的常累及腿部，治愈后有组织疤痕。在成人VDRL/RPR滴度﹥1：8怀疑梅毒，而成人患晚期雅司病VDRL/RPR滴度通常很低。2）如果潜伏期梅毒不能确定感染时间，那麽也许可通过可能的性接触源、过去2年内的杨梅疮史、梅毒并发症的缺失、高VDRL/RPR滴度而得知早期的潜伏感染。3）潜伏期梅毒是否被诊断，决定于是获得性的还是先天性的。先天梅毒诊断包括父辈获得性梅毒的病史，同胞的病史，住院病人先天梅毒皮肤红斑的情况。

诊断

密螺旋体苍白球可明确诊断（来源于破损部位或早期受感染的淋巴结）

-暗视野显微镜

-直接荧光抗体测试（DFA）

-PCR—由Genitourinary infections Reference Laboratory,PHLS,Bristol(DFA和PCR能被用于口及其他损害有可能被共栖的密螺旋体污染的鉴别诊断。)

梅毒血清学测试

-心肌磷脂（反应素）实验：性病研究实验室碳抗原实验（VDRL） /快速血清反应实验（RPR）

-特异检测：密螺旋体酶联免疫测试（EIA）检测IgG,,IgG 和 IgM 或 IgM ，密螺旋体苍白球血细胞凝集试验（TPHA），密螺旋体苍白点凝集反应（TPPA）荧光密螺旋体抗体吸附实验。

-EIA（IgG 和IgM）或VDRL/RPR和TPHA/ TPPA推荐用于筛选

-如果怀疑早期梅毒要做EIA检测抗密螺旋体IgM，IgM在感染2周末可检测出,而IgG则通常在4至5周检测出。

-假阴性的心肌磷脂（反应素）实验在2期或较早潜伏期梅毒可发生，由于用未稀释的血清。

-所有特异检测在2期和较早潜伏期梅毒总是阳性

-在2期梅毒感染可出现延迟血清反应但较少发生，即使在HIV感染时也如此。

-总是要重复阳性检测来证实结论

-对肛周溃疡的患者如果开始血清实验是阴性的，那麽在3月时重复血清实验。

-血清学实验不能区别其他密螺旋体的感染，比如雅司病。

确诊和排除是否神经系统心血管系统和眼受累：

-在2期梅/早期潜伏期梅毒如果没有神经系统受累的临床证据，腰穿是不需要；

-潜伏期梅毒应做CXR（胸部X线检查）

-在不确定潜伏期梅毒感染时间而又怀疑先天梅毒的情况下，眼测试可以有助于区别获得性和先天性梅毒。

处理：一般的考虑

--在梅毒患者血清中杀菌剂应达到杀密螺旋体的水平，神经梅毒患者在脑脊液中杀菌剂应达到杀密螺旋体的水平。青霉素浓度>0.018ｍｇ/L被认为是杀密螺旋，但是，高浓度应该是对快速清除密螺旋体合适的。在0.36ｍｇ/L水平可达到最大清除效力。

--密螺旋体杀菌剂血清浓度至少维持7天以覆盖在早期大量密螺旋体分化时间，早期梅毒应有不超过24-30小时的低杀菌剂血清浓度间隔。在晚期梅毒可出现缓慢分化的密螺旋体，椐此晚期梅毒可给予较长时间的治疗。

尽管有非常成功的治疗但密螺旋体可持续存在，表明有些密螺旋体可“休眠”或缓慢分化。在每日安全剂量范围内，早期梅毒注射药物治疗疗程是10天，在晚期梅毒和有神经系统受累早期梅毒注射药物治疗疗程是17天。关于最佳剂量、治疗疗程，除青霉素外其他杀密螺旋体的药物的长期疗效缺乏临床资料。这些建议以实验室见解，生物学的理论，专家观点，病例研究，和过去临床经验为基础。为规范治疗上述疗程可被用于指南。

--由于注射给药治疗能够监督，生物活性可以保证，故选择注射给药而不是口服给药。

--已给予疗效判定的非青霉素类抗生素是四环素，包括多西环素和乙酰红霉素，乙酰红霉素效力最低，没有很好的脑脊液和胎盘屏障的通透性。多西环素已取代了古老的四环素，虽然每天100ｍｇ1-2次治疗14天是有效的，但最近治疗方案对于早期潜伏期梅毒治疗失败已有报道。新的抗梅毒治疗方案包括阿奇霉素和头孢曲松，后者有很好的脑脊液通透性。它们可被列为治疗选择尽管还需要更多的资料支持。阿奇霉素从0.5ｇ或1.0ｇ开始随后给予每天500ｍｇ总疗程10天对于早期梅毒有效。在小样本研究显示头孢曲松从每天250ｍｇ开始治疗10天是有效的剂量，但是，在美国急诊感染网络工作的医生用1.0ｇ-2.0ｇ肌注或静推，疗程不定。

--因为有60%的未治疗患者终生没有进展到晚期并发症，故宿主免疫反应是重要的。早期梅毒神经系统受累是普遍的。尽管苄星青霉素和标准治疗方案的普鲁卡因青霉素G都没有达到密螺旋体杀菌剂血清浓度，在早期梅毒推荐治疗之后，CSF异常并不普遍。晚期梅毒包括神经神经的患病率是很低的表明治疗有效，提示在早期梅毒宿主免疫反应起到了很重要的作用。然而，在妊娠妇女和具有免疫能力的那些伴随有HIV 感染的患者给予苄星青霉素比普鲁卡因青霉素G容易导致治疗失败。单剂量苄星青霉素2.4MU在无症状的神经系统感染的疗效有21%的反弹率，是其他青霉素制剂的2倍。

--普鲁卡因青霉素G可用做‘Jenacillin O’，它包含硬脂酸铝包裹的普鲁卡因青霉素G和花生油，还可用做‘Jenacillin A’，它包含普鲁卡因青霉素G和青霉素G钠，推荐的普鲁卡因青霉素G剂量是在早期梅毒每天600ｍｇ/60万单位，晚期梅毒每天1.8MU到 2.4MU。为使它更易于给药，建议给予稍高剂量的普鲁卡因青霉素G（参见附件1）

--每天普鲁卡因青霉素G肌内注射的依从性已显示很好。在英国该方案已是可选择的方案。在英国，在过去50年梅毒控制是很好的，，梅毒晚期并发症不常见且几乎没有治疗失败的报道，该方案是有效的，即使在那些伴随有HIV 感染患者。

--所有患者应提供其他性传播感染疾病包括HIV的筛选。

--在有早期梅毒暴发时，建议每3月在生殖泌尿科或HIV诊所筛选梅毒。

特殊治疗

潜伏期梅毒/流行病学治疗

1线治疗

肌内注射的苄星青霉素2.4MU×1（证据水平3B）

多西环素100ｍｇBD×14天（证据水平3B）

2线治疗

阿奇霉素1.0开始

早期梅毒

·一线药物治疗：

·肌注普鲁卡因青霉素G 750mg／d，疗程10天。（证据水平3B）

如果周末不能每天注射普鲁卡因青霉素，可以选用以下两种方法之一。长效的Jenacillin O 2MU，或长效的Biclinocillin肌注。星期五注射2MU（含有氨苄青霉素1.2MU）可以维持整个周末。

·单次肌注氨苄青霉素2.4MU，或于第一天和第八天注射。

·青霉素过敏

·强力霉素100mg BD×14天（证据水平3B）

·红霉素500mg QDS×14天（证据水平3B）

·其他治疗：阿奇霉素500mg 肌注×10天，头孢曲松500 mg×10天（如果不对青霉素过敏）

早期梅毒侵犯神经／眼或不除外有神经炎

从生物学角度可以认为抗生素在脑脊液中的浓度达到杀死梅毒的水平就可以用以治疗。怎样将其转化成长期的临床疗效的资料很少。对于神经炎的治疗请参见梅毒晚期的治疗。

妊娠：

在婴儿出生前最初就诊时，所有怀孕的妇女都应筛查梅毒。

没有接受治疗的早期感染梅毒的孕妇，70～100％的婴儿将会受感染且1／3的婴儿会死亡。患者应由产科医生和助产士联合治疗。应评估所有梅毒血清学阳性的孕妇临床表现，并对梅毒进行治疗。为了减少畸形，可以在第二次血清学确定试验之前开始治疗。

既往接受过梅毒治疗的妇女，如果没有梅毒的临床表现,VDRL或RPR滴度阴性或与既往的结果相比抗血清的滴度较低，怀孕或以后的怀孕过程中不需要再次治疗。然而，需要检查配偶来排除再感染，婴儿需由儿科医生随访以排除先天性梅毒。

·一线治疗：

·肌注普鲁卡因青霉素G 750mg／d，疗程10天。

·青霉素过敏

·红霉素500mg/天×14天，对所有的婴儿一出生就进行体格检查、化验检查和治疗（参见先天性梅毒）。

·其他治疗：阿奇霉素500mg 肌注×10天，对所有的婴儿一出生就进行体格检查、化验检查和治疗。

·一线药物治疗之后也许可以认为对青霉素脱敏了。

·因分娩和哺乳而停用强力霉素治疗时母亲也许应用阿奇霉素或红霉素。

·疑为依从性差者

·肌注氨苄青霉素2.4MU每周一次（于第一天和第八天注射）。

先天性梅毒

婴儿出生前的梅毒治疗应与儿科医生一起治疗。

·诊断

·先天性梅毒的临床表现

·早期（最初两年）---湿疣，囊泡损害，鼻塞，出血性鼻炎，骨软骨炎，骨膜炎，假性麻痹，黏膜斑，唇裂，肝脾肿大，广泛的淋巴结病变，非免疫水肿，肾小球肾炎，神经和眼的侵犯，溶血，血小板减少。

·晚期---包括间质性角膜炎,Clutton关节,Hutchinson 锯齿形牙, 桑椹磨牙,高上颚弓，皲裂, 耳聋, 前额突出,短颚, 下颌骨隆起,鞍鼻，胸骨锁骨增粗，阵发性冷血红蛋白尿, 神经的或梅毒瘤的侵犯。

·先天性梅毒的实验室表现

·对婴儿的血而不是脐带血进行血清学检测

·由于婴儿被动的获得母体的抗体，因此无论婴儿是否受感染，血清IgG也许是阳性。

·抗梅毒EIA IgM 阳性符合先天性梅毒的诊断

·重复阳性结果确证

·IgM 阴性应于4、8、12周重复检测，由于IgM应答也许延迟或受抑制。

·VDRL／RPR 定量，如果滴度不止两倍稀释超过母亲的滴度，有助于诊断。

·在晚期妊娠中婴儿受感染，血清学检测可以是阴性的，应重复检测。

·暗视野的显微镜观察早期先天性梅毒的皮损或体液。

·血液：全血细胞计数，肝功，电解质

·CSF：细胞，蛋白，晚期先天性梅毒VDRL

·长骨的X线

·眼的评价（作为建议）

·治疗

·苄青霉素钠100000～150000u/kg/d iv,×10天。

·普鲁卡因青霉素G 50000u/kg/d×10天。

·随访

·在3个月、6个月、12个月时应减少临床和血清学的随访。

·其他

·年长的同胞兄姐也应筛查先天性梅毒。

·先天性梅毒在年长的儿童或成人中应努力诊断，至于晚期梅毒除了父母，所有的孩子，性伴侣都应进行梅毒的筛查。

HIV感染的患者

梅毒的血清学检测在梅毒合并HIV 的患者中通常是可靠的，尽管报道有错误的阴性试验、延迟出现血清学反映。HIV 感染的患者合并早期梅毒也许会增加神经系统受侵犯的危险性，神经系统的临床表现很重，并且用氨苄青霉素治疗的失败率较高，表现包括血清学变化较常复发，较低的梅毒清除率。可能较快地进展为梅毒瘤。HIV 感染的病人也有神经系统的异常，则很难与梅毒神经炎区分。可以认为，如果存在或随后病情发展可出现神经症状和体征，所有患有梅毒的HIV 阳性的患者以至于梅毒神经炎的可能性较小，都应进行梅毒神经炎的治疗。

·治疗

·梅毒神经炎

治疗反应

病人应被预先告知可能出现的治疗反应。在治疗区域内应有复苏的设施。

·Jarisch-Herxheimer 反应（雅里施-赫克斯海默反应: 治疗加重反应,抗梅毒药物治疗时,梅毒症状加剧之反应,雅里希-赫克斯海默反应）

急性发热伴有头疼，肌痛,寒战，僵直,24小时内消退。这在梅毒早期的患者常见，通常也不重要，除非有神经系统和眼的侵犯或在孕期可以引起致命性不良后果和早产。在梅毒晚期的患者不常见, 但可潜伏起来如果侵犯到重要部位就会威胁生命。强的松可以降温，并能证明可以改善局部的感染。然而，梅毒早期的临床表现严重恶化，出现视神经炎和眼葡萄膜炎据报道有以下治疗方案。由于也应用类固醇，在生物学上可能有帮助。

·治疗方案

·如果心血管系统或神经系统受侵犯包括视神经，住院病人的治疗建议如下：

强的松10－20mg，一日三次，×3 天。强的松的24 小时之后开始抗梅毒治疗。

·解热药,

·普鲁卡因反应（精神病, 普鲁卡因躁狂症、器质性脑病综合征）

这是由于静脉注射普鲁卡因青霉素的不良反应，和也许通过注入“阿斯匹林技术”使普鲁卡因反应减小。普鲁卡因反应的表现特点是惧怕死亡来临，也许会产生幻觉，或注射后立即发作，持续时间不超过20分钟。

·治疗方案

·排除过敏反应

·保持平静，进行言语安慰，克制是很有必要的

· 如果发作，安定10mg口服，或10mg IV速度不要超过5mg/min,或10mg IM.

·过敏性休克

治疗过程中易发生过敏反应，很显然，引起这类反应最常见的是青霉素。

处理方法----

●肾上腺素（副肾素）1：1000肌注0.5ml

●肌注/静推抗组胺剂如：扑尔敏 10mg

●肌注/静推氢化可的松 100mg